Dr Steven Murphy (Colin Farrell) is een gerenommeerd chirurg die met zijn volmaakte vrouw, oogarts Anna (Nicole Kidman) en hun twee voorbeeldige kinderen een perfect gezin vormt. Tot Martin (Barry Keoghan), een vaderloze tiener die Steven onder zijn vleugel heeft genomen, aan de poorten van hun idyllische bestaan komt rammelen. Martin dringt steeds verder het gezin binnen. Als hij Steven confronteert met een gebeurtenis uit het verleden, wordt de duistere aard van zijn doel duidelijk.

Drie ontsnapte gevangenen trekken tijdens de Grote Depressie door het Amerikaanse zuiden op zoek naar een verborgen schat. Onderweg belanden ze in een wereld vol kleurrijke figuren, mythes en onvergetelijke muziek. De Coen-broers transformeren Homeros’ Odyssee tot een geestige, eigenzinnige roadmovie waarin komedie, avontuur en Americana naadloos samenkomen.